ロイコトリエンｂ４阻害剤

专利摘要:
式（Ｉ）（式中、置換基は、本明細書に開示されたものである）で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩が、本明細書において提供される。これらの化合物及びそれらを含む医薬組成物は、例えば、ＣＯＰＤなどの疾患の処置に有用である。
公开号:JP2011506525A
申请号:JP2010538571
申请日:2008-12-09
公开日:2011-03-03
发明作者:グッドナウ，ロバート・アラン・ジュニア；コヴァルチク，アニエシュカ；シドゥリ，アチュサラオ；チャオ，チ；ティリー，ジェファーソン・ライト；ドミニク，ロミヤー
申请人:エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ；
IPC主号:C07C235-46

专利说明:

[0001] 本発明は、式Ｉ：]
[0002] ]
[0003] で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩、それを含む医薬調製剤、及び医薬を製造するためのその使用に関する。]
[0004] 以下に特記又は引用される文書は全て、本明細書に参考として明確に援用されている。]
[0005] ＬＴＢ４は、５−リポキシゲナーゼシグナル伝達経路を介してアラキドン酸から誘導される強力な炎症促進性脂質メディエータである。ＬＴＢ４は、多数の細胞型（例えば、好中球、単球、マクロファージ、ケラチノサイト、リンパ球及び肥満細胞）により産生される。それは、化学誘引物質として、そして好中球の活性化剤として作用する。ＬＴＢ４が、Ｇタンパク質結合受容体ＢＬＴ−１及びＢＬＴ−２のアゴニズムを介して作用を発揮することが示された（Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids69, 2003, 123-13）。]
[0006] ＬＴＢ４は、急性及び慢性炎症疾患の重要なメディエータであると考えられている。重度の喘息及びＣＯＰＤ患者の肺で、高レベルのＬＴＢ４が検出された。つまり、ＬＴＢ４並びにＢＬＴ−１及び−２の作用の効果的阻害剤が、炎症状態（例えば、喘息及びＣＯＰＤ）の処置のための効果的治療を提供すると期待される。]
[0007] ＣＯＰＤなどの疾患の処置への効能を有するＬＴＢ４阻害剤が、当該技術分野で必要とされている。]
[0008] 本発明は、ＬＴＢ４の阻害剤に関連する。好ましくは本発明は、式Ｉ：]
[0009] ]
[0010] で示される医薬化合物及び薬学的に許容しうるその塩、並びに医薬組成物を提供する。これらの化合物は、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）（ＢＬＴ−１及びＢＬＴ−２受容体に結合する炎症促進性脂質メディエータ）の相互作用の阻害剤として有用であり、結果として過剰な炎症反応（例えば、重度の喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））を有する疾患状態を改善させる。]
[0011] 好ましい実施態様において、式（Ｉ）：]
[0012] ]
[0013] （式中、
Ｒ１は、−非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニル、
−非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジンであり；
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して：
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはＯ−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［１，４］オキサジンであるか、あるいは
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、Ｃ（＝Ｏ）もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されており；
Ｘは、Ｏ又はＣであり；そして
ａは、単結合又はアルキニル結合である）
で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩が提供される。]
[0014] 別の実施態様において、治療上有効な量の式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物が提供される。]
[0015] 更なる実施態様において、本発明は、重度の喘息又は慢性閉塞性肺疾患の処置用の医薬を製造するための、式Ｉで示される化合物の使用を提供する。]
[0016] 本明細書で用いられる専門用語が、特定の実施態様を記載する目的のものであり、限定するものではないことを理解すべきである。更に、本明細書に記載されたものと類似又は同一の任意の方法、装置及び材料を、本発明の実務又は試験で用いることができるが、好ましい方法、装置及び材料を、ここに記載する。]
[0017] 本明細書で用いられる、単独、又は他の基と組合わせた用語「アルキル」は、炭素原子が１〜２０個、好ましくは炭素原子が１〜１６個、より好ましくは炭素原子が１〜１０個、最も好ましくは炭素原子が１〜６個の分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。]
[0018] 用語「シクロアルキル」は、炭素原子が３〜７個、好ましくは３〜６個の一価炭素環基を指す。この用語は、更に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの基を例とする。好ましい実施態様において、「シクロアルキル」部分は、場合により、置換基１、２、３又は４個により置換されていてもよく、各置換基は、他に断りがなければ、独立して、例えば、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン又はアミノである。シクロアルキル部分の例としては、非限定的に、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロペンテニル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているシクロヘキシレン、場合により置換されているシクロヘプチルなど、又は本明細書に具体的に例示されたものが挙げられる。]
[0019] 用語「ヘテロシクロアルキル」は、環状アルキル環を表し、その炭素環原子の１、２又は３個は、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）により置換されている。ヘテロシクロアルキル基の例としては、非限定的に、モルホリン、ピロリジン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ジアゼパンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても、又は置換されていてもよい。]
[0020] 単独、又は他の基と組合わせた用語「低級アルキル」は、炭素原子が１〜６個、好ましくは炭素原子が１〜４個の分枝鎖又は直鎖一価アルキル基を指す。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基を例とする。]
[0021] 用語「アリール」は、芳香族一価単環式又は多環式炭素環基、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを指す。]
[0022] 単独、又は他の基と組合わせた用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される環ヘテロ原子を１、２、又は３個含み、残りの環原子がＣである芳香族環を少なくとも１個有する、環原子５〜１２個の単環又は二環基を意味する。ヘテロアリール基の環炭素原子１又は２個は、カルボニル基により置換されていてもよい。上記のヘテロアリール基は、独立して、置換基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、一置換又は二置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、一置換又は二置換アミノ、アミノカルボニル、一置換又は二置換アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、一置換又は二置換アミノカルボニルＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ、カルバモイルＣ１〜６アルコキシ及びカルボキシルＣ１〜６アルコキシ、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル、ニトロ、カルバモイル、一置換又は二置換アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル及びシアノ）１、２、又は３個、好ましくは１又は２個により置換されていてもよい。より具体的には用語ヘテロアリールは、非限定的に、ピリジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、及びその誘導体が挙げられる。最も好ましくはヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピリジル又はピロリルを指す。]
[0023] アルキル及びアリール基は、置換されていても、又は非置換であってもよい。置換されている場合、一般に、例えば、置換基が１〜３個、好ましくは置換基が１個存在する。置換基は、例えば、炭素含有基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換及び非置換フェニル、置換及び非置換ベンジル）；ハロゲン原子及びハロゲン含有基、例えば、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えば、アルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えば、エステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバマート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アルールオキシカルボニルアミノ（arloxycarbonylamino）、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）及び尿素（例えば、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えば、アミン（例えば、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えば、チオール、チオエーテル、スルホキシド及びスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；並びにヘテロ原子を１個以上、好ましくは１個含む複素環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル及びカルボリニル）を包含してもよい。]
[0024] 低級アルキル基は、置換されていても、又は非置換であってもよく、好ましくは非置換であってもよい。置換されている場合、一般に、例えば、置換基が１〜３個、好ましくは置換基が１個存在する。]
[0025] 本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味し、「アルコイル」は、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基又はアルコキシ含有置換基は、例えばアルキル基１個以上により、置換されていてもよい。]
[0026] 本明細書で用いられる用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基、好ましくはフッ素、塩素又は臭素基、より好ましくはフッ素又は塩素基を意味する。]
[0027] 式Ｉで示される化合物は、不斉炭素原子を１個以上有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分離、不斉合成、又は不斉クロマトグラフィー（asymmetric chromatography）（キラル吸着剤又は溶離液を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。]
[0028] 本明細書で用いられる用語「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）で示される化合物の任意の薬学的に許容しうる塩を意味する。塩は、無機及び有機酸及び塩基をはじめとする、薬学的に許容しうる非毒性の酸と塩基から製造してもよい。そのような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容しうる塩基塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）及びアルミニウム塩が挙げられる。]
[0029] 本発明の方法の実践において、本発明の化合物のいずれか１種もしくは本発明の化合物のいずれかの組合わせ、又は薬学的に許容しうるその塩の有効量を、通常の許容できる、当該技術分野で公知の方法の単独又は組合わせのいずれかにより投与する。つまり、該化合物又は組成物を経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸内（例えば、坐剤又は洗液による）、経皮（例えば皮膚へのエレクトロポレーション）、又は吸入（例えば、エアロゾルによる）で、そして錠剤及び懸濁液などの固体、液体、又は気体用量の形態で投与することができる。随意に、連続療法により一つの単位用量形態で、又は単回投与療法により、投与を実施することができる。治療組成物は、親油性塩（例えば、パモ酸）と混合したオイルエマルジョンもしくは分散液の形態、又は皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性徐放性組成物の形態であってもよい。]
[0030] 本明細書の組成物の製造に有用な医薬担体は、固体、液体、又は気体であってもよく、つまり該組成物は、錠剤、ピル、カプセル、坐剤、粉末、腸溶性コーティング又は他の保護配合剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか、又は脂質−タンパク質賦形剤中に封入されている）、徐放性配合剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾルなどの形態であってもよい。担体は、石油、動物、野菜、又は合成の供給源のもの（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油など）をはじめとする様々な油から選択することができる。水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールが、特に注射可能な溶液用（血液と等張の場合）の好ましい液状担体である。例えば、静脈内投与用の配合剤は、有効成分の滅菌水溶液を含んでおり、それは固体有効成分を水に溶解して水溶液を生成させ、溶液を滅菌することにより製造される。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。該組成物に、従来の医薬添加剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝液などを与えてもよい。適切な医薬担体及びその配合剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は、いずれの例でも、有効量の活性化合物を適切な担体と共に含有することで、受容者に適切に投与するための適切な投与形態を製造することになる。]
[0031] 本発明の化合物の用量は、多数の因子、例えば、投与の手法、対象の年齢及び体重、並びに処置される対象の病状に依存し、最終的には担当の医師又は獣医により決定される。担当の医師又は獣医により決定される活性化合物のそのような量を、本明細書及び特許請求の範囲では「治療上有効な量」と呼ぶ。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には約１〜約１０００mg/日の範囲内である。好ましくは治療上有効な量は、約１〜約５００mg/日の量である。]
[0032] 本発明の一般式Ｉで示される化合物が、官能基で誘導体化されて誘導体を提供することができ、それがインビボで親化合物に戻りうることは理解されよう。インビボで一般式Ｉで示される親化合物を製造することができる、生理学的に許容しえて代謝的に変化し易い誘導体も、本発明の範囲に含まれる。]
[0033] 別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：]
[0034] ]
[0035] （式中、
Ｒ１は、−非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニル、
−非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジンであり；
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して：
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはＯ−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［１，４］オキサジンであるか、あるいは
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、Ｃ（＝Ｏ）、オキソもしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されており；
Ｘは、Ｏ又はＣであり；そして
「ａ」は、単結合又はアルキニル結合である）
で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩を提供する。]
[0036] 式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニルであり；そして
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して：
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはＯ−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾフラン、
である。]
[0037] 式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニルであり；そして
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、Ｃ（＝Ｏ）もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている。]
[0038] 式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリールであり；そして
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して：
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはＯ−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾフランである。]
[0039] 式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリール（最も好ましくは、フラニル、チエニル、ピリジル又はピロリル）であり；そして
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、Ｃ（＝Ｏ）もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている。]
[0040] 式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジンであり；そして
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して：
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはＯ−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾフランである。]
[0041] 式Ｉの特定に実施態様において、Ｒ１は、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジンであり；そして
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、Ｃ（＝Ｏ）もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている。]
[0042] 式Ｉの特定の実施態様において、Ｘは、Ｏである。]
[0043] 式Ｉの特定の実施態様において、Ｘは、Ｃである。]
[0044] 式Ｉの特定の実施態様において、「ａ」は、単結合である。]
[0045] 式Ｉの別の実施態様において、Ｒ１は、フェニル、ヘテロアリール、ベンゾ［１，３］ジオキソール又はジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンである。]
[0046] 式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、チオフェン、ベンゾ［１，３］ジオキソール又はジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンである。]
[0047] 式Ｉの別の実施態様において、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、アルキル又はシクロアルキルである。]
[0048] 式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、メチル、エチル又はシクロプロピルである。]
[0049] 式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２及びＲ３から形成されたヘテロシクロアルキル環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、［１，４］ジアゼパン、１−メチル−［１，４］ジアゼパン又は１−メチルピペラジンである。]
[0050] 式Ｉの別の実施態様において、Ｘは、Ｏであり、「ａ」は、単結合であり、Ｒ１は、フェニル、ヘテロアリール、ベンゾ［１，３］ジオキソール又はジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンであり、そしてＲ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキルであるか、又はＲ２とＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、［１，４］ジアゼパンを形成している。]
[0051] 式Ｉの更なる実施態様において、Ｘは、Ｏであり、「ａ」は、単結合であり、Ｒ１は、フェニル、チオフェニル又はベンゾ［１，３］ジオキソールであり、そしてＲ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキルであるか、又はＲ２とＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、［１，４］ジアゼパンを形成している。]
[0052] 好ましくは本発明は、
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−シクロプロピルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−カルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−シクロブチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−４’−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（エチル−メチル−カルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３’−フルオロ−５−（ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ジメチルカルバモイル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸又は
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
から選択される化合物を提供する。]
[0053] 本発明の化合物は、任意の従来の手段で製造することができる。これらの化合物を合成する適切な方法を、実施例に示す。一般に式Ｉで示される化合物は、下記のスキームにより製造することができる。これらの反応の出発原料の供給源も記載する。]
[0054] ]
[0055] 本発明に含まれる化合物は、以下のスキーム１に示された一般的合成手法により合成することができる。１の合成は、第一級ハロゲン化物又はメシラートによるフェノールのアルキル化で用いられる標準的条件下で、３である４−［２−（２−カルボキシエチル）−３−（６−Ｅ−ヘキシル）フェノキシ］酪酸（Ｒ０が、低級アルキルの場合、ジエステルとして保護され、好ましくはジエチルエステルとして保護されており（Ｒ０＝エチル）、そしてＥは、脱離基、例えば、ハロゲン又はメシラートである）を、フラグメント２（ここで、Ｄは、求核性物質、例えば、ヒドロキシル基である）と縮合させることにより実施してもよい。記号Ａ及びＢで表される官能基は、一緒に、又は独立して、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、ニトロ、及びアミノであってもよく、そして一緒に、又は独立して、本発明に記載された化学により３にカップリングする前又は後に、アリール及びアミド官能基に転換することができる。Ｘは、酸素又は炭素であってもよい。「ａ」で示される結合は、酸素−炭素単結合（ここで、Ｘは、酸素である）又は炭素−炭素単結合（ここで、Ｘは、炭素である）又は炭素−炭素三重結合（ここで、Ｘは、炭素である）のいずれかを表す。]
[0056] Ｅ＝Ｂｒであり、そしてＲ０＝Ｅｔである、３の合成は、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1994, 4, 2883-8に記載された。Ｅ＝Ｂｒであり、そしてＲ０＝Ｅｔである、３の合成を、以下のスキーム２及び３にも示す。]
[0057] ]
[0058] スキーム２において、２，３−ジメチルフェノール４を、非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド中、塩基、好ましくは水素化リチウムの存在下で、４−ブロモ酪酸エステル５と反応させて、ジメチル中間体６を得る。その後、６の２位にあるより反応性の高いメチル基を、混合溶媒系、好ましくは水とアセトニトリル中、酸化条件（例えば、硫酸銅（II）五水和物及び過硫酸カリウム）を利用して、対応するアルデヒド７に選択的に酸化する。プロトン性溶媒、好ましくはエタノール中、塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下で、改変Horner-Emmons縮合条件により、２個の炭素鎖エステル部分を、アルデヒド７及びトリエチルホスホノアセタート（８）から選択的に導入することができる。その後、非プロトン性溶媒（例えば、四塩化炭素又はクロロベンゼン又はベンゼン）中、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下でＮ−ブロモスクシンイミドを用いて、９のベンジル位臭素化を実施する。モノ−保護ペンタン−１，５−ジオールを任意に適切な酸化条件（例えば、Swern酸化又はTEMPO酸化（当業者に周知の反応））を用いて酸化することにより、ヒドロキシ保護されている５−炭素鎖アルデヒド １２を得ることができる。１１及び１２上の保護基は、第一級アルコールの任意の適切な保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基）であってもよい。保護基の使用及び除去は、文献に詳細に示されている。主な参考文献として、P. G. M. Wuts and T. W. GreeneによるGreen's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 2007を参照されたい。]
[0059] ]
[0060] スキーム３に示されるとおり、最初、アセトニトリル中の臭化ベンジル１０及びトリフェニルホスフィンからWittig塩をIn situで生成させ、その後、得られたWittig塩を、１，２−エポキシブタン中で保護されているアルデヒド１２と反応させて、オレフィン中間体１３をシス：トランス比〜１：３で得ることにより、ワンポットWittig縮合反応を実施する。例えば、保護基が、ｔ−ブチルジメチルシリル基である場合にはフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて、保護基を除去し、二重結合を水素化し、そしてヒドロキシル基を臭化物へ変換することにより、シス化合物とトランス化合物の混合物を、対応する臭化アルキル中間体１６に変換することができる。これらの変換は、日常的であり、当業者に周知である。]
[0061] ]
[0062] メトキシドを用いたニトロ基の求核置換により、市販の３，５−ジニトロ安息香酸（１７）を３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸（１８）に変換することができる（Aust. J. Chem. 1981, 34, 1319-24に記載）。次に、触媒水素化又は当業者に公知の他の方法により、中間体１８のニトロ基をアミノ基に還元して、中間体１９を得ることができる。水素ガスを用いた触媒水素化は、通常、一気圧以上の水素を用い、室温又は高温で、Parr装置又はH-Cube（商標）のいずれか一方で、炭素に吸収させたパラジウム触媒（５％〜１０％のｐｄ含量変動）により、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン中で実施する。他の触媒（例えば、酸化白金又はロジウム、白金もしくはニッケルを含む触媒）を用いることができる。あるいはその還元は、酸性媒体（例えば、水性塩酸）中で金属（例えば、鉄又はスズ）を用いて実施することができる。化合物１９のジアゾ化と、次のSandmeyer反応により、重要なシントン２０が生成する。第一級アミンを、強酸（例えば、水性塩酸及び臭化水素酸）中で亜硝酸ナトリウムと反応させるか、又は有機溶媒中で亜硝酸アルキル（例えば、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸イソアミルなど）と反応させることにより、ジアゾニウム塩を製造することができる。次に、ジアゾニウム（Ｎ２＋）基を求核物質（例えば、塩化物、ヨウ化物、臭化物又はシアン化物）と置換させると、工程が完了する。多くのSandmeyer反応は銅（Ｉ）触媒下で実施されるが、ヨウ化カリウムを用いたSandmeyer反応は、触媒の存在を必要としない。安息香酸２０のアミド化は、当業者に周知の方法を用いて実施することができる。例えば、好ましくはカルボン酸を約８０℃の温度で塩素化剤（例えば、塩化チオニル）で処理し、続いて第一級又は第二級アミン（２１）で処理して、カルボン酸を対応する塩化アシルに変換することにより、転換を遂行する。あるいは、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）及びカップリング試薬（その多くの例は、ペプチド化学で周知である）の存在下で、活性化されたエステルを多様な構造のアミン又は対応する酸付加塩（例えば、塩酸塩）と反応させることにより、ベンゾアミド（２２）を製造することができる。反応は、不活性溶媒（例えば、塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、室温で実施する。メチルフェニルエーテル２２の、ヒドロキシルベンゾアミド中間体２３への転換は、当業者に周知の方法を利用して実施することができる。例えば、ベンゾアミド２２を約−７８℃の温度で三臭化ホウ素と反応させることにより、転換を遂行することができる。あるいは、メチルフェニルエーテル２２を、還流アセトニトリル中でヨウ化ナトリウム及び塩化トリメチルシリルと反応させることにより、脱メチル化することができる。還流アセトン中、又はアセトンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物中で、塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）の存在下、約７５℃の温度で、フェノール２３と臭化アルキル中間体１６のカップリング反応を遂行することができる。式２４で示されるエステルを加水分解し、その後、中間体２５でSuzuki反応を実施することにより、構造２７の化合物を製造することができる。化合物２４を、適切な溶媒（例えば、アルコールと水との混合物又はテトラヒドロフランと水との混合物）中、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム）の複数の均等物で処理することにより、エステル加水分解を従来通り実施することができる。その反応は、０℃〜７０℃の温度範囲で実施することができる。幾つかの例では、７０℃の１，２−ジクロロメタン中で水酸化トリメチルスズを用いることにより、エステル加水分解のためのより穏やかな方法を利用することができる（Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1378-82）。Suzuki型アリール−アリールカップリング反応を、ハロゲン化物２５とアリールボロン酸（２６）の間で実施して、式２７で示される化合物を製造させる。この方法の条件は、A. SuzukiによりModern Arene Chemistry 2002, 53-106の表題「The Suzuki reaction with arylboron compoundsin arene chemistry」の文献でレビューされた多くの刊行物に開示されている。この反応を実施する際は、Suzuki反応で従来用いられる任意の条件を利用することができる。一般にSuzukiカップリング反応は、この反応で従来用いられる任意の有機溶媒及び無機弱塩基を用いて、遷移金属触媒（例えば、パラジウム触媒）の存在下で実施される。とりわけ好ましい有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。従来用いられる任意の極性非プロトン性溶媒を、本発明の化合物の製造で用いることができる。適切な溶媒は、慣用され、特に高沸点の溶媒（例えば、ジメトキシエタン）である。無機弱塩基は、炭酸塩又は重炭酸塩（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）又はリン酸塩（例えば、リン酸カリウム）であってもよい。パラジウムの供給源は、パラジウム（０）錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））又はin situで還元されてパラジウム（０）を与えることができる化合物（例えば、酢酸パラジウム（II）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）であってもよく、その反応は、場合により触媒量のホスフィンリガンド（例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン又はトリ−tert−ブチルホスフィン）の存在下で実施することができる。その反応は、室温〜約１００℃の温度で、好ましくは従来の加熱を利用するならば約９０℃で、実施する。その反応は、マイクロ波照射により実施することもでき、その場合、通常はより高温（例えば、１６０℃）で短時間（従来の加熱の数時間に対して２０分間）実施する。]
[0063] ]
[0064] 市販の３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２８）を、還流アセトン中、塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）の存在下で、臭化ベンジル（又は他の任意の置換臭化ベンジル）でアルキル化することができる。典型的には、モノベンジル化化合物（２９）がこの目的で有用であるが、その反応ではモノベンジル化化合物とジベンジル化化合物の混合物が生成し、これらの化合物は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（当業者に周知の精製）により容易に分離可能である。あるいは、臭化ベンジルによる３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２８）のジアルキル化から出発する二段階工程で、ジベンジルエーテルを製造し、続いて選択的モノ脱ベンジル化（monodebenzylation）に供することにより（好ましくは酢酸中で１０％Ｐｄ／Ｃで、触媒水素化を利用）、モノベンジル化化合物（２９）を製造することができる。この方法は、Synthetic Communications, 1995, 25, 2327-2335の文献に記載された。当業者に周知の方法を利用して、フェノール２９をアリールトリフラート３０に変換することができる。例えば、ジクロロメタン中、ピリジンの存在下、約０℃の温度で、フェノール２９とトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により、転換を遂行することができる。アリールトリフラートを製造する別の方法は、Ｎ−フェニルトリフリミドを用いることである（Tetrahedron Letters, 1973, 14, 4607-4610に記載）。この反応は、マイクロ波照射により実施することもできる（Organic Letters 2002, Vol. 2, No. 7, 1231-1233に記載）。ボロン酸又はボロン酸エステルを用いたSuzukiカップリング反応と、続くエチルエステル官能基の加水分解により、安息香酸３１を対応する安息香酸メチル３０から製造することができる（Suzukiカップリング反応及びエステル加水分解の一般的方法は、方法Ａに記載される）。中間体３１のアミド化（アミド化の一般的方法は、方法Ａに記載される）と、続く脱ベンジル化により、フェノール３２を得る。溶媒（例えば、メタノール、酢酸エチル又はテトラヒドロフラン）中、炭素に吸収させたパラジウム触媒を用い、水素ガスでの触媒水素化により、脱ベンジル化を実施する。ベンジル基を除去する別の方法は、T. Greene and P. Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」第三版、John Wiley & Sons, Inc. pp.266-269に記載されている。還流アセトン中、又はアセトンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物中で、塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）の存在下、約７５℃の温度で、フェノール３２と臭化アルキル中間体１６とのカップリング反応を遂行することができる。次に、エステル官能基を加水分解すると、構造３３の化合物が得られる。]
[0065] ]
[0066] 方法Ｃ（スキーム６）は、アミド化ステップの前に中間体１６の取込みを行わせる、方法Ｂ（スキーム５）の変法である。それには、独立してエチルエステル官能基を保護しうる保護基で、安息香酸部分を一次的に保護する必要がある。例えば、tert−ブチルエステルは、酸性条件で保護してもよく、エチルエステルの官能性に影響を及ぼさないため、用いることができる。tert−ブチルエステルは、当業者に周知の方法を用いて製造及び開裂することができる。例えば、トルエン中、約８５℃の温度で、カルボン酸とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタールとを反応させることにより、tert−ブチルエステルを形成させることができ、tert−ブチルエステルの脱保護は、ジクロロメタン中、室温で、トリフルオロ酢酸で処理することにより実施することができる。tert−ブチルエステルの別の製造及び開裂方法は、T. Greene and P. Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」第三版、John Wiley & Sons, Inc. pp.404-408に記載されている。]
[0067] ]
[0068] 方法Ｄ（スキーム７）の有用性は、中間体３０と同等の合成性がある安息香酸３８を合成させることにある。市販の３−ブロモ−５−ヨード安息香酸（３７）を触媒量の酸化銅の存在下、約１００℃の温度で、水性水酸化ナトリウムと反応させることにより、安息香酸３８を製造することができる（Organic Process Research & Development 2002, 6, 591-596に記載）。式２７で示される化合物を製造する残りのステップは全て、これまで方法Ａ、Ｂ、及びＣに記載された。]
[0069] ]
[0070] 方法Ｅ（スキーム８）は、二段階、つまりSuzukiカップリング反応及びアミド化を逆にした、方法Ｄ（スキーム７）の変法である。方法Ｄでは、Suzukiカップリング反応で、反応系列のアミド化反応を進めるが、方法Ｄでは、アミド化をSuzukiカップリング反応の前に実施する。式２７で示される化合物を製造する残りのステップは全て、これまで方法Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤに記載された。]
[0071] ]
[0072] 方法Ｆ（スキーム９）は、方法Ｄ（スキーム７）の変法である。安息香酸の官能性をtert−ブチルエステルで一時的に保護せずに、アミドを安息香酸３８から直接形成させる。式４２で示される化合物を製造する残りのステップは全て、これまで方法Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤに記載された。]
[0073] ]
[0074] アルキン中間体４５への合成経路を、スキーム１０ａに示す。臭化物１６の、アルデヒド４３への変換は、ピリジン−Ｎ−酸化物及び重炭酸ナトリウムを用いて遂行することができる（J. Org. Chem. 1970, 35, 244）。他の方法は、臭化アルキルの、アルデヒドへの変換に成功した文献に見出され、ＡｇＢＦ４−ＤＭＳＯ（Synthesis 2004, 271）；トリメチルアミン−Ｎ−オキシドＤＭＳＯ（Tetrahedron Lett., 1990, 31, 4825）；ＤＭＳＯ−ＫＩ−ＮａＣＯ３（Carbohydrate. Res. 2001, 330, 295）が使用されている。その後、Ohira試薬４４（Synth. Commun., 1989, 19, 561）及び炭酸カリウムを用いて、アルデヒド４３をアルキン４５に転換することができる。反応時に、エステル交換を起こしてエチルエステルをメチルエステルに変換することができ、それをその後、次の段階で開裂して遊離二酸を生成させることができる。]
[0075] ]
[0076] 市販の３−ブロモ−５−ヨード安息香酸３７から、当業者に周知の方法を利用して、好ましくは塩化チオニルで処理して安息香酸３７を対応する塩化ベンゾイルに変換し、続いて適切なアミンと反応させることにより、ベンゾアミド４６を製造することができる。Sonogashira反応（Chem. Rev. 2007, 107, 874-922）を用いれば、化合物４６の選択的モノアルキニル化を容易に実施することができる。反応性の一般的序列として、Sonogashira反応条件下では臭化アリールよりもヨウ化アリールがかなり上回ることが確証されている。Sonogashira反応は、様々な官能基との広い適合性が実証された極性基（例えば、アミド及び酸）の存在下で遂行される。中間体４７を、Suzukiカップリング反応を介して様々なアリール基により更に誘導体化して、当業者に周知の方法を用いて、好ましくは溶媒（例えば、メタノール又はテトラヒドロフラン）中、一気圧以上の水素を用い、室温又は高温で、Parr装置又はH-Cube（商標）のいずれか一方で、炭素に吸収させたパラジウム触媒を用いて、水素ガスで触媒水素化することにより、飽和された類似体４８に還元することができる。]
[0077] ]
[0078] 本発明の化合物の製造に有用な置換フェニルボロン酸（５０、Ｒ＝Ｈ）及びボロン酸エステル（例えば、４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（５０、Ｒ＝−（Ｃ（ＣＨ３）２）２−）は、市販される場合があるか、又は有機合成の分野で周知の反応により製造することができる。ハロゲン化アリール（４９）を有機金属試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）で処理し、続いてボロントリイソプロポキシド、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランで処理し、続いて当業者に周知の酸性仕上げにより、アリールボロン酸及びアリールボロン酸エステルを形成させる。]
[0079] この手順で用いられる市販のボロン酸を、以下に列挙する。The Available Chemicals Database（ＡＣＤ）には、７００種を超える市販のアリールボロン酸の利用可能性が示されている。本発明の化合物の製造に有用な幾つかのボロン酸を、以下に列挙する。]
[0080] ]
[0081] ]
[0082] 本発明の方法の実践において、本発明の化合物のいずれか１種もしくは本発明の化合物のいずれかの組合わせ、又は薬学的に許容しうるその塩の有効量を、通常の許容できる、当該技術分野で公知の方法の単独又は組合わせのいずれかにより投与する。つまり、該化合物又は組成物を経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸内（例えば、坐剤又は洗液による）、経皮（例えば皮膚へのエレクトロポレーション）、又は吸入（例えば、エアロゾルによる）で、そして錠剤及び懸濁液などの固体、液体、又は気体用量の形態で投与することができる。連続療法で一つの単位用量形態で、又は単回投与療法で、投与を実施することができる。治療組成物は、親油性塩（例えば、パモ酸）と混合したオイルエマルジョンもしくは分散液の形態、又は皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性徐放性組成物の形態であってもよい。]
[0083] 本明細書の組成物の製造に有用な医薬担体は、固体、液体、又は気体であってもよく、つまり該組成物は、錠剤、ピル、カプセル、坐剤、粉末、腸溶性コーティング又は他の保護配合剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか、又は脂質−タンパク質賦形剤中に封入されている）、徐放性配合剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾルなどの形態であってもよい。担体は、石油、動物、野菜、又は合成の供給源のもの（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油など）をはじめとする様々な油から選択することができる。水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールが、特に注射可能な溶液用（血液と等張の場合）の好ましい液状担体である。例えば、静脈内投与用の配合剤は、有効成分の滅菌水溶液を含んでおり、それは固体有効成分を水に溶解して水溶液を生成させ、溶液を滅菌することにより製造される。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。該組成物を、従来の医薬添加剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝液などに供してもよい。適切な医薬担体及びその配合剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は、いずれの例でも、有効量の活性化合物を適切な担体と共に含有することで、受容者に適切に投与するための適切な投与形態を製造することになる。]
[0084] 本発明の化合物の用量は、多数の因子、例えば、投与の手法、対象の年齢及び体重、並びに処置される対象の病状に依存し、最終的には担当の医師又は獣医により決定される。担当の医師又は獣医により決定される活性化合物のそのような量を、本明細書及び特許請求の範囲では「治療上有効な量」と呼ぶ。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には約１〜約１０００mg/日の範囲内である。]
[0085] ここに、本発明を以下の実施例に更に記載するが、それは例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。]
[0086] 実施例
試薬は、以下に示すとおりAldrich、Sigma、Maybridge、Advanced ChemTech、及びLancaster又は他の供給業者から購入し、更に精製せずに使用した。加熱のためにマイクロ波照射を利用した反応は、Personal Chemistry Emrys Optimizer System又はCEMDiscovery Systemのいずれか一方を用いて実施した。マルチミリグラム（multi-milligram）〜マルチグラム規模の精製も、当業者に公知の方法（例えば、シリカゲルフラッシュカラムの溶出）により実施し、分取フラッシュカラム精製も、幾つかの例で、CombiFlashシステムで溶出するディスポーザブル式プレパック・マルチグラムシリカゲルカラム（disposal prepacked multigram silica gel columns）（RediSep）の使用により実施した。Biotage（商標）及びISCO（商標）も、中間体の精製のために本発明で用いることができたフラッシュカラム機器である。]
[0087] 化合物の同一性及び純度を判定する目的で、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）スペクトルを、以下のシステムを利用して記録した。質量スペクトルの測定では、システムは、Micromass Platform II分光計：ポジティブモードでのＥＳイオン化（質量範囲：１５０〜１２００amu）で構成させた。同時クロマトグラフィー分離は、以下のＨＰＬＣシステムで実施した：ES Industries Chromegabond WR C-18 3u 120Å（３．２×３０mm）カラムカートリッジ；移動相Ａ：水（０．０２％ＴＦＡ）及び移動相Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ＴＦＡ）；勾配３分間で１０％Ｂから９０％Ｂへ；平衡時間１分間；流速２mL/分。幾つかの例では、２０ミリモル濃度の酢酸アンモニウムを、分取ＨＰＬＣの際の効果的イオン化の改質物質（modifier）として用いた。そのような例では、アンモニウム塩を単離した。]
[0088] 幾つかの分離では、超臨界流体クロマトグラフィーも有用であった。超臨界流体クロマトグラフィー分離は、以下の典型的条件でMettler-Toledo Minigramシステムを用いて実施した：超臨界流体ＣＯ２中の４０％ＭｅＯＨで１２mmＡＤカラムを１００バール、３０℃、２．０mL/分で溶出。塩基性アミノ基を含む分析物の場合、０．２％イソプロピルアミンをメタノール改質物質に添加した。]
[0089] 式１で示される化合物の多くは、当業者に周知の方法を用いて、逆相ＨＰＬＣによっても精製した。幾つかの例では、分取ＨＰＬＣ精製は、Simadzu分取ＨＰＬＣシステム及びLeap自動注入装置に接続させたGilson 215コレクタを制御するPE Sciex 150 EX Mass Specを使用して実施した。化合物を、ポジティブイオン検出でのＬＣ／ＭＳ検出を利用して溶出流れから回収した。C-18カラム（２．０×１０cm、２０ml/分で溶出）からの化合物の溶出を、溶媒（Ａ）：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ及び溶媒（Ｂ）：０．０３５％ＴＦＡ／アセトニトリルでの１０分間にわたる適切な直線勾配モードを利用して実施した。ＨＰＬＣシステムへの注入では、粗試料をメタノールとアセトニトリルとＤＭＳＯの混合物に溶解させた。]
[0090] H-Cube（商標）（Thales Nanotechnology製）は、in situ水素発生及びディスポーザブル式触媒カートリッジCatCart（商標）を備えた連続フロー式水素化反応装置である。反応混合物を加熱して、それぞれ１００℃及び１００バール（１４５０psi）まで加熱及び加圧することができる。反応規模は、１０mg〜１００ｇまで変動させることができる。]
[0091] Varian Inova 400MHz NMR分光装置又はVarian Mercury 300 MHz NMR分光装置を用いた１Ｈ−ＮＭＲにより、そしてBruker Apex-II高分解能4.7T FT質量分析装置を用いた高分解能質量分析法により、化合物を特徴づけた。]
[0092] 略語の一覧：
ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エチルアルコール）；ＦＣＣ（フラッシュカラムクロマトグラフィー）；ＨＰＬＣ（高圧クロマトグラフィー）；ＨＲＭＳ（高分解能質量スペクトル）；ＬＲＭＳ（低分解能質量スペクトル）；ＬＣ（液体クロマトグラフィー）；ＭｅＯＨ（メチルアルコール）；ＭＷ（マイクロ波）；ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）；ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））；ＰｙＢｒｏＰ（ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート）；
ｒｔ（室温）；ＴＢＤＭＳ（tert−ブチル−ジメチルシリル）；ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）]
[0093] Ｉ． 好ましい中間体の調製
４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製
１） ４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製]
[0094] ]
[0095] ＤＭＳＯ（２０５mL）中の２，３−ジメチルフェノール（２５ｇ、２０４mmol）の溶液に、４−ブロモ−酪酸エチルエステル（４０．９６ｇ、２１０mmol）及び水素化リチウム（２．０ｇ、２５０mmol）を室温で加えた。得られた明褐色の溶液を２日間撹拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、水（２００mL）をゆっくりと加えた。有機化合物をヘキサン類（２×２００mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより明褐色の油状物を得た。粗混合物を、ヘキサン類中の５％酢酸エチルで溶離するBiotage（商標）（４０Ｌ）カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（４５．３２ｇ、９４％）を無色の油状物として単離した：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１４Ｈ２０Ｏ３（Ｍ＋）＋の計算値２３６．１４１２、実測値２３６．１４１９。]
[0096] ２） ４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製]
[0097] ]
[0098] 水（３９６mL）中の硫酸銅（II）五水和物（２１．９８ｇ、８８．０６mmol）と過硫酸カリウム（７１．４２ｇ、２６４mmol）の混合物を、６３〜６５℃に加熱して、青色のついた溶液を得た。次にアセトニトリル（２２０mL）中の４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（２０．８１ｇ、８８．０６mmol）の溶液を上記温度で加えた。得られた明緑色の溶液を４０分間還流した。次に反応混合物を約５℃に冷却し、無機固体の大部分を沈殿させた。得られた固体を濾過により回収し、固体ケークをジクロロメタン（１．０Ｌ）で洗浄した。濾液の二つの層を分離し、水層をジクロロメタン（２００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより褐色の油状物を得た。粗混合物を、ヘキサン類中の５〜１０％酢酸エチルで溶離するBiotage（商標）（４０Ｌ）カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（４５．３２ｇ、９４％）を無色の油状物として得た：ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１４Ｈ１８Ｏ４（Ｍ＋）＋の計算値２５０．１２０５、実測値２５０．１２０２。]
[0099] ３） ４−［２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製]
[0100] ]
[0101] ナトリウム金属球体（１．６ｇ、６９．６mmol）を、エタノール（１００mL）に撹拌しながら窒素雰囲気下で室温にて１５分間かけて加えた。発熱反応が起こり、混合物をさらに１５分間撹拌し、ナトリウムエトキシドを形成した。室温に冷ました後、トリエチルホスホノアセタート（１４．７mL、７３．４mmol）及び４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（１３．２５ｇ、５２．９mmol）を順次加えた。４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの添加の間に、溶液の色が褐色に変化し、温度が約５５℃に上昇した。得られた褐色の溶液を室温で２日間撹拌した。次に反応混合物を水（１５０mL）で希釈し、１時間撹拌した。次に有機化合物をヘキサン類（３×１００mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより明黄色の油状物を得た。粗油状物をヘキサン類（約５０mL）に溶解し、木炭で処理し、ヒートガンを用いて穏やかに加熱した。室温に冷ました後、木炭を濾別し、濾液を減圧下で除去して、４−［２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１３．２５ｇ、７８％）を無色の油状物として得た：ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ２４Ｏ５（Ｍ＋）＋の計算値３２０．１６２４、実測値３２０．１６２６。]
[0102] ４） ４−［３−ブロモメチル−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製]
[0103] ]
[0104] クロロベンゼン（１９０mL）中の４−［２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（８．０ｇ、２５．０mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．６７ｇ、３７．５mmol）及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（５９１mg、３．６mmol）を室温で加えた。次に溶液を８５℃に加熱し、１時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、水（１００mL）で希釈した。次に有機化合物をヘキサン類（３×１００mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより粗油状物を得た。粗油状物を、ヘキサン類中の１５〜２５％酢酸エチルで溶離するBiotage（４０Ｌ）カラムを使用することにより精製して、４−［３−ブロモメチル−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（７．１１ｇ、７１％）を低融点の固体として単離した：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ２３ＢｒＯ５（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値４２１．０６２１、実測値４２１．０６２１。]
[0105] ５）５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタナールの調製]
[0106] ]
[0107] ジクロロメタン（３０mL）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタノール（１６．８mmol、３．６６ｇ）の溶液に、水（５．６mL）、臭化カリウム（１．７mmol、２０２mg）、ｎ−テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．８４mmol、２９０mg）、及びＴＥＭＰＯ（３０mg）を室温で加えた。得られた明褐色の溶液を約５℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウムの溶液（１９．３mmol、３０mL、５％）をこの温度で滴下した。次亜塩素酸ナトリウム溶液の半分を加えた後、固体の炭酸カリウム（３００mg）を加え、反応混合物を塩基性に保持した。次に残りの次亜塩素酸ナトリウム溶液を５〜１０℃で加えた。この時点までに沈殿物がすでに形成され、反応混合物を約１０〜１５℃で更に１時間撹拌した。次に水（１００mL）を加え、得られた溶液をジエチルエーテル（２×１００mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより、５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタナール（３．３２ｇ、９１％）を明褐色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１１Ｈ２４Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２１７．１６１９、実測値２１７．１６１９。]
[0108] ６） ４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキス−１−エニル］−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製]
[0109] ]
[0110] アセトニトリル（１２mL）中の４−［３−ブロモメチル−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（２．０mmol、７９８mg）及びトリフェニルホスフィン（２．２mmol、５７７mg）の溶液を、窒素雰囲気下で１時間加熱還流した。次に室温に冷まし、１，２−エポキシブタン（２２mL）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタナール（２．８mmol、６０６mg）の溶液を室温で加え、混合物を再び１５時間加熱還流した。この時間の間に、混合物は、最初はレンガ色に変化し、反応の最後には淡黄色の溶液になった。次に反応混合物を室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル及びヘキサン類の溶液（１：３、１５０mL）に溶解し、得られた濁った溶液をメタノールと水（２：１、２２５mL）の混合物で洗浄した。水層を酢酸エチル及びヘキサン類（１：３、５０mL）でもう一度抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより明褐色の油状物を得た。粗混合物を、ヘキサン類中の５及び１５％ 酢酸エチルで溶離するBiotage（商標）（４０Ｌ）カラムクロマトグラフを使用することにより精製して、所望の４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキス−１−エニル］−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（７６０mg、７４％）を無色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ４６Ｏ６Ｓｉ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５４１．２９５６、実測値５４１．２９５３。]
[0111] ７） ４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製]
[0112] ]
[0113] 酢酸エチル（１０mL）中の４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキス−１−エニル］−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（０．９７７mmol、５０７mg）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（３５０mg）を室温で加えた。得られた黒色の混合物を、バルーン中の大気水素ガスの存在下で室温にて３６時間撹拌した。次に触媒を、濾紙を使用する濾過により除去し、残留物を熱酢酸エチル（約６０mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を高真空下で乾燥させて、４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（４３８mg、８６％）を無色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ５０Ｏ６Ｓｉ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５４５．３２６９、実測値５４５．３２６７。]
[0114] ８） ４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製]
[0115] ]
[0116] ＴＨＦ（１２mL）中の４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（０．８３７mmol、４３８mg）の溶液に、ＴＨＦ中のｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（１．２５mmol、１．２５mL、１．０M）を０℃で加えた。次に得られた無色の溶液を室温に２時間温まるにまかせ、混合物を室温で更に２時間撹拌した後、水（約５０mL）で希釈した。有機化合物を酢酸エチル（２×５０mL）に抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液（１００mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過した後に濾液を減圧下で除去した。粗残留物を高真空下で更に乾燥させ、所望の４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（３４２mg、９９％）を無色の油状物として単離した：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ３６Ｏ６（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値４３１．２４０４、実測値４３１．２４０４。]
[0117] ９） ４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製]
[0118] ]
[0119] ジクロロメタン（１０mL）中の４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（０．８５mmol、３４９mg）及び四臭化炭素（１．２６mmol、４２３mg）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０７mmol、２８１mg）を約０℃で加えた。得られた無色の溶液を５〜１０℃で３時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチルとヘキサン類の混合物（１：３、５０mL）に溶解しようとした。結果として、いくらかの沈殿物を含有する濁った溶液を形成し、濁った溶液を分液漏斗に移し、メタノールと水（２：１、１５０mL）の混合物で洗浄した。水層を酢酸エチル及びヘキサン類（１：３、５０mL）でもう一度抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１００mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより無色の油状物を得て、それをヘキサン類中の１０％ 酢酸エチルで溶離するBiotage（商標）（４０M）カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、所望の４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（３５０mg、８７．５％）を無色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ３５ＢｒＯ５（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値４９３．１５６０、実測値４９３．１５６０。]
[0120] II． 好ましい化合物の調製
方法Ａ
工程１： ３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸
３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸を、文献手順（Aust. J. Chem. 1981, 34, 1319-24）にしたがって、市販の３，５−ジニトロ安息香酸から調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ８Ｈ７ＮＯ５Ｍ＋の計算値１９７．０３２４、実測値１９７．０３２５]
[0121] 工程２： ３−アミノ−５−メトキシ安息香酸
３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸（５１０mg）を、エタノール５mlに溶解し、１０％ Ｐｄ（Ｃ）（５０mg）を加えた。得られた懸濁液を水素−充填バルーン下で２時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。単離した暗褐色の固体（４８０mg）を更に精製しないで次の工程で使用した。
ＬＲＭＳ Ｃ８Ｈ９ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１６８．１、実測値１６８．２]
[0122] 工程３： ３−ヨード−５−メトキシ安息香酸
３−アミノ−５−メトキシ安息香酸（３．１ｇ）を水１０mLに懸濁し、０℃に冷却し、濃塩酸１０mLを加え、続いて水１５mL中の亜硝酸ナトリウム（２．３ｇ）の冷却した溶液を滴下した。得られた溶液を１５分間撹拌し、次に水１０mL中のＫＩ（６．１ｇ）の溶液を滴下した。添加が完了した後、紫色の蒸気の生成が止まるまで、反応混合物を加熱還流した。次にそれを酢酸エチルで希釈し、２％重亜硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、有機抽出物を、シリカパッドを通して濾過した。濾液を重炭酸塩水溶液で抽出した。水性抽出物を酢酸エチルで洗浄し、次に３N塩酸で酸性化した。標記生成物を沈殿させ、濾過により回収した（３．４ｇ、収率６０％）。
ＨＲＭＳ Ｃ８Ｈ７ＩＯ３ Ｍ＋の計算値２７７．９４４０、実測値２７７．９４３９]
[0123] 工程４：
Ｎ−ベンジル−３−ヨード−５−メトキシ−ベンズアミド
塩化チオニル（１５mL）中の３−ヨード−５−メトキシ安息香酸（４．０ｇ）を、２．５時間還流した。次に過剰量の塩化チオニルを減圧下で除去し、油状残留物を塩化メチレン（５０mL）に取り、０℃に冷却した。塩化メチレン（２０mL）中のベンジルアミンの溶液（６．４mL）を滴下した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１N塩酸、飽和重炭酸塩溶液及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、黄色の油状物４．７ｇ（収率９０％）を得た。
ＨＲＭＳ Ｃ１５Ｈ１４ＩＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６８．０１４２、実測値３６８．０１３９]
[0124] （３−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、Ｎ−ベンジル−３−ヨード−５−メトキシ−ベンズアミドと同様の方法により調製した。４−メチルピペラジンをベンジルアミンの代わりに使用した。３−ヨード−５−メトキシ安息香酸３．１ｇで出発して、標記化合物３．２ｇ（収率８０％）を得た。
ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１７ＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１６．０４０８、実測値３１６．０４０３]
[0125] 工程５：
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンズアミド
無水ジクロロメタン（１００mL）中のＮ−ベンジル−３−ヨード−５−メトキシ−ベンズアミド（４．７ｇ）の溶液をアルゴン流下、乾燥氷／アセトン浴で−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３溶液（ジクロロメタン中の１M溶液３８．４mL）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、次にメタノールの滴下によりクエンチした。次にそれを酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、溶媒を除去した。標記化合物をジエチルエーテル及びヘキサン類で粉砕することにより得た（４．１ｇ、収率９０％）。
ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１２ＩＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５３．９９８６、実測値３５３．９９８２]
[0126] （３−ヒドロキシ−５−ヨード−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンズアミドと同様の方法で調製した。３−ヨード−５−メトキシ安息香酸３．１ｇで出発して、標記化合物２．１ｇ（収率６０％）を得た。
ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１５ＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４７．０２５１、実測値３４７．０２４９]
[0127] 工程６
４−［３−［６−（３−ベンジルカルバモイル−５−ヨード−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル
アセトンとＤＭＦ（２：１、１００mL）の混合物中のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンズアミド（４．１ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（１６．０ｇ）及び４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（６．０ｇ）を加えた。得られた混合物を７５℃で２日間撹拌した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、黄色の油状物８．７ｇ（収率１００％）を得た。
ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４６ＩＮＯ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７４４．２３９２、実測値７４４．２３８０]
[0128] ４−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−｛６−［３−ヨード−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステル
標記化合物を、４−［３−［６−（３−ベンジルカルバモイル−５−ヨード−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルと同様の方法により調製した。３−ヒドロキシ−５−ヨード−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン２．１ｇで出発して、標記化合物４．１ｇ（収率９２％）を得た。
ＬＲＭＳ Ｃ３５Ｈ４９ＩＮ２Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７３７．３、実測値７３７．３]
[0129] 工程７
４−［３−［６−（３−ベンジルカルバモイル−５−ヨード−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
４−［３−［６−（３−ベンジルカルバモイル−５−ヨード−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（８．７ｇ）を、ＴＨＦ（３０mL）に溶解し、２M ＮａＯＨ（３０mL）を加えた。得られた不均質な混合物を５５℃で４時間激しく撹拌した。次にそれを３N ＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルに抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、無色の油状物８．１ｇ（収率１００％）を生成し、それを静置して凝固させた。
ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３８ＩＮＯ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６８８．１７６６、実測値６８８．１７５９]
[0130] ４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−ヨード−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、４−［３−［６−（３−ベンジルカルバモイル−５−ヨード−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸と同様の方法により調製した。４−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−｛６−［３−ヨード−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステル４．１ｇから出発して、標記化合物２．０ｇ（収率５５％）を得た。
ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ４１ＩＮ２Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６８１．２０３１、実測値６８１．２０３０]
[0131] 実施例１
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
一般手順：
４−［３−［６−（３−ベンジルカルバモイル−５−ヨード−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（１００mg）又は４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−ヨード−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸（１００mg）、アリールボロン酸（２当量）、炭酸カリウム（１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５mg）を、ＥｔＯＨ３mL中で合わせ、１６０℃で２０分間電子レンジにかけた。反応混合物を、シリンジフィルターを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製した。標記化合物を、上記の一般手順にしたがって、４−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した（収率５５％）。
ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４５ＮＯ８［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６６８．３２１８、実測値６６８．３２１９]
[0132] 実施例２
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した（収率４５％）。
ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４２ＦＮＯ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５６．３０１８、実測値６５６．３０２４]
[0133] 実施例３
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−３’−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、３−メチルフェニルボロン酸を使用して調製した（収率６７％）。
ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４５ＮＯ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５２．３２６９、実測値６５２．３２７４]
[0134] 実施例４
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−２’−クロロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、２−クロロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４２ＣｌＮＯ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６７２．２７２３、実測値６７２．２７２３]
[0135] 実施例５
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−２’，６’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４１Ｆ２ＮＯ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６７４．２９２４、実測値６７４．２９２３]
[0136] 実施例６
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ４１Ｈ４８Ｎ２Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６８１．３５３５、実測値６８１．３５３６]
[0137] 実施例７
４−［３−［６−（３−ベンジルカルバモイル−５−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、ピリジン−３−ボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４２Ｎ２Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６３９．３０６５、実測値６３９．３０６５]
[0138] 実施例８
４−［３−［６−（３−ベンジルカルバモイル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、チオフェン−３−ボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４１ＮＯ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６４４．２６７７、実測値６４４．２６７８]
[0139] 実施例９
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４３ＮＯ９［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６８２．３０１１、実測値６８２．３０１３]
[0140] 実施例１０
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−３’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４４ＦＮＯ８［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６８６．３１２４、実測値６８６．３１２８]
[0141] 実施例１１
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−４’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４４ＦＮＯ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６７０．３１７５、実測値６７０．３１７５]
[0142] 実施例１２
４−［３−｛６−［３−ベンジルカルバモイル−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−メチル−３−チオフェンボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４３ＮＯ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５８．２８３３、実測値６５８．２８３８]
[0143] 実施例１３
４−［３−｛６−［３−ベンジルカルバモイル−５−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンを使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ４２Ｈ４８Ｎ２Ｏ８［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値７３１．３３０３、実測値７３１．３３０６]
[0144] 実施例１４
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、２−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４２ＦＮＯ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５６．３０１８、実測値６５６．３０２２]
[0145] 実施例１５
４−［３−｛６−［３−ベンジルカルバモイル−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ４１Ｈ４５ＮＯ９［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６９６．３１６７、実測値６９６．３１６９]
[0146] 実施例１６
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−４’−クロロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−クロロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４２ＣｌＮＯ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６７２．２７２３、実測値６７２．２７１９]
[0147] 実施例１７
４−［３−［６−（３−ベンジルカルバモイル−５−フラン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、フラン−３−ボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４１ＮＯ８［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６２８．２９０５、実測値６２８．２９０５]
[0148] 実施例１８
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、３−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４２ＦＮＯ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５６．３０１８、実測値６５６．３０２２]
[0149] 実施例１９
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−フラン−３−イル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、フラン−３−ボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ４４Ｎ２Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６２１．３１７１、実測値６２１．３１６８]
[0150] 実施例２０
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４６Ｎ２Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６７５．３２７６、実測値６７５．３２７３]
[0151] 実施例２１
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、チオフェン−３−ボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ４４Ｎ２Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６３７．２９４２、実測値６３７．２９４]
[0152] 実施例２２
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４８Ｎ２Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６８９．３４３３、実測値６８９．３４３１]
[0153] 実施例２３
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンを使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ５１Ｎ３Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７０２．３７４９、実測値７０２．３７４８]
[0154] 実施例２４
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−メチル−３−チオフェンボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４６Ｎ２Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５１．３０９９、実測値６５１．３１０３]
[0155] 実施例２５
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［４’−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−クロロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４５ＣｌＮ２Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６６４．３、実測値６６４．９]
[0156] 実施例２６
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３’−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、３−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４５ＦＮ２Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６４９．３、実測値６４９．６]
[0157] 実施例２７
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−ボロン酸ピナコールエステルを使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４７Ｎ３Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６３４．３４８７、実測値６３４．３４８４]
[0158] 実施例２８
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、フェニルボロン酸を使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４６Ｎ２Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６３１．３、実測値６３１．６]
[0159] 実施例２９
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［２’−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、２−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４５ＦＮ２Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６４９．３２８４、実測値６４９．３２８３]
[0160] 実施例３０
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［２’，４’−ジフルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４４Ｆ２Ｎ２Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６６７．３１９、実測値６６７．３１８６]
[0161] 実施例３１
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−ピリジン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、ピリジン−３−ボロン酸を使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４５Ｎ３Ｏ７の計算値６３２．３、実測値６３２．３]
[0162] 実施例３２
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［４’−ジメチルアミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ５１Ｎ３Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６７４．３８、実測値６７４．３７９８]
[0163] 実施例３３
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［２’，６’−ジフルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４４Ｆ２Ｎ２Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６６７．３１９、実測値６６７．３１８８]
[0164] 実施例３４
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［４’−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４８Ｎ２Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６６１．３４８４、実測値６６１．３４８１]
[0165] 方法Ｂ
工程１： ３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
３，５−ジヒドロ安息香酸メチルエステル（２０．２ｇ）を、アセトン（４００mL）に溶解し、次に炭酸カリウム（１６．６ｇ）及び臭化ベンジル（２０．５ｇ）を加えた。得られた混合物を３時間還流した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、クロロホルム及びメタノールを使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物１２．４ｇ（収率４０％）を得た。
ＨＲＭＳ Ｃ１５Ｈ１４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５９．０９６５、実測値２５９．０９６５]
[0166] 工程２： ３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル
３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１２．４ｇ）を、乾燥ジクロロメタン（２５０mL）に溶解し、トリエチルアミン（５．９ｇ）を加えた。得られた混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（３０mL）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４．７ｇ）の溶液を滴下した。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次にそれを飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、５％ ＨＣｌ、そして再度、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物１７．５ｇ（収率９３％）を得た。
ＨＲＭＳ Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｏ６Ｓ Ｍ＋の計算値３９０．０３８５、実測値３９０．０３８１]
[0167] 工程３： ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル
３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル（１５．４ｇ）を、１，２−ジメトキシエタン（２５０mL）に溶解し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．５ｇ）、水（１２０mL）中の炭酸ナトリウム（１２ｇ）溶液及び３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（８．４ｇ）を加えた。得られた反応混合物を窒素流下で５時間還流した。冷却した後、有機層を分離し、水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗物質を、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物１４．２ｇ（収率９９％）を得た。
ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ１８Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６３．１２２７、実測値３６３．１２２８]
[0168] 工程４： ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−安息香酸
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル（１４．２ｇ）を、１，４−ジオキサン（２００mL）に溶解し、次に１MＮａＯＨ水溶液（４０mL）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２００mL）で希釈した。次にそれを１０％ ＨＣｌ（水）溶液の添加により酸性にし、沈殿した物質を濾過により回収した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物１３．２ｇ（収率９７％）を得た。
ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ１６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４９．１０７１、実測値３４９．１０７１]
[0169] 工程５及び６：
一般手順：
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−安息香酸（０．９mmol）、適切なアミン成分（１．１モル当量）、ＴＢＴＵ（１．１モル当量）、４−メチルモルホリン（２モル当量）及び乾燥アセトニトリルを、共に合わせ、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（８mL）に再溶解し、最初に１０％ＮａＯＨ水溶液（３mL）で、次に水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。物質を更に精製しないで次の工程のために使用した。先の工程から得た生成物の総量をＴＨＦ（２５mL）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ（商標）でＰｄ／Ｃ触媒を用いて水素化（流速０．５mL／分、圧力 ７０bar、カラム温度７０℃）した。生成物をｎ−ヘキサンから粉砕した。]
[0170] （３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、ピロリジンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１２．１、実測値３１２．３]
[0171] （３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、１−メチル−［１，４］ジアゼパンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５５．２、実測値３５５．３]
[0172] ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−５−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、Ｃ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ２２Ｈ１７ＮＯ６［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９２．１、実測値３９２．２]
[0173] ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、２，２−ジメチル−プロピルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２８．１、実測値３２８．３]
[0174] （３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、モルホリンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２８．１、実測値３２８．３]
[0175] （３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、２−メチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４０．１、実測値３４０．３]
[0176] ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、１−フェニル−エチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６２．１、実測値３６２．３]
[0177] （３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２６．１、実測値３２６．３]
[0178] ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、メチル−フェニル−アミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ２１Ｈ１７ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４８．１、実測値３４８．４]
[0179] １−［４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、１−ピペラジン−１−イル−メタノンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６９．１、実測値３６９．２]
[0180] （３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（５−エチル−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、５−エチル−２−メチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６８．２、実測値３６８．３]
[0181] （３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、３−メチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４０．１、実測値３４０．３]
[0182] ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、２−メトキシ−エチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ５［Ｍ−Ｈ］−の計算値３１４．１、実測値３１４．４]
[0183] （３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、３，５−ジメチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５４．２、実測値３５４．３]
[0184] ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６９．３、実測値３６９．３]
[0185] ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、シクロプロピルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９８．１、実測値２９８．２]
[0186] ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−安息香酸（５００mg）、ＰｙＢｒｏＰ（１．２当量）、アニリン（１．１当量）、及びトリエチルアミン（２当量）を、ジクロロメタン（５mL）中で合わせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。ジクロロメタン層中で沈殿した白色の固体を濾過により回収した（４９３mg）。この物質をＴＨＦに溶解し、Parr装置で１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０mg）を用いて５時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物３６２mgを得た（２工程後の収率７６％）。
ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ１５ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３４．１０７４、実測値３３４．１０７３]
[0187] ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、ジメチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８６．１、実測値２８６．２]
[0188] ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、Ｃ−ピリジン−４−イル−メチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４９．１、実測値３４９．３]
[0189] ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、乾燥アンモニアガス（反応混合物を通して１０分間バブリングした）をアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１１ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５８．１、実測値２５８．１]
[0190] ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、Ｃ−ピリジン−３−イル−メチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４９．１、実測値３４９．３]
[0191] （３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、３，３−ジメチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５４．２、実測値３５４．３]
[0192] ４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−安息香酸（５００mg）、ＰｙＢｒｏＰ（１．２当量）、［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１当量）、及びトリエチルアミン（２当量）を、ジクロロメタン（５mL）中で合わせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、白色の固体５０３mgを得た。この物質をＴＨＦに溶解し、Parr装置で１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０mg）を用いて６時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物４００mgを得た（２工程後の収率６３％）。
ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値４６３．１８３９、実測値４６３．１８３７]
[0193] １−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、［１，４］ジアゼパン−５−オンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５５．１、実測値３５５．２]
[0194] ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ベンジル−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、ベンジル−メチル−アミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６２．１、実測値３６２．２]
[0195] ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−シクロブチル−５−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、シクロブチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１２．１、実測値３１２．１]
[0196] ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、イソプロピルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３００．１、実測値３００．１]
[0197] ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、シクロペンチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２６．１、実測値３２６．１]
[0198] ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、シクロヘキシルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４０．１、実測値３４０．２]
[0199] 工程７及び８：
一般手順：
アセトンとＤＭＦの混合物（２：１、２mL）中のフェノール（０．３mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１０当量）及び４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１．１当量）を加えた。得られた混合物を７５℃で２日間撹拌した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、更に精製しないで次の工程のために使用した。先の工程からの物質の総量をＥｔＯＨ（２mL）に溶解し、続いて１０M ＮａＯＨ溶液（１０当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを３N ＨＣｌで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製した。]
[0200] 実施例３５
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノンから出発して調製した（２工程後の収率１３％）。
ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４３ＮＯ９［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６４６．３０１１、実測値６４６．３００８]
[0201] 実施例３６
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノンから出発して調製した（２工程後の収率３５％）
ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４８Ｎ２Ｏ９の計算値６８９．３４３３、実測値６８９．３４２８]
[0202] 実施例３７
４−［３−（６−｛３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−ヘキシル）−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−５−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した（２工程後の収率４％）。
ＨＲＭＳ Ｃ４１Ｈ４３ＮＯ１１［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７２６．２９０９、実測値７２６．２９１]
[0203] 実施例３８
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４７ＮＯ９［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６６２．３３２４、実測値６６２．３３２１]
[0204] 実施例３９
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノンから出発して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４３ＮＯ１０［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６６２．２９６、実測値６６２．２９５９]
[0205] 実施例４０
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンから出発して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４７ＮＯ９［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６７４．３３２４、実測値６７４．３３２２]
[0206] 実施例４１
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ４１Ｈ４５ＮＯ９［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６９６．３１６７、実測値６９６．３１６５]
[0207] 実施例４２
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノンから出発して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４５ＮＯ９の計算値６６０．３、実測値６６０．５]
[0208] 実施例４３
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（メチル−フェニル−カルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４３ＮＯ９［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６８２．３０１１、実測値６８２．３０１３]
[0209] 実施例４４４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、１−［４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンから出発して調製した。アセチル基をけん化の工程の間に除去した。
ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４４Ｎ２Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６６１．３１２、実測値６６１．３１２２]
[0210] 実施例４５
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（５−エチル−２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（５−エチル−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンから出発して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ４１Ｈ５１ＮＯ９［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７０２．３６３７、実測値７０２．３６３２]
[0211] 実施例４６
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンから出発して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４７ＮＯ９［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６７４．３３２４、実測値６７４．３３２２]
[0212] 実施例４７
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４３ＮＯ１０［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５０．２９６、実測値６５０．２９５９]
[0213] 実施例４８
４−［３−｛６−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（０．２９mmol）、無水酢酸（１．２当量）、トリエチルアミン（３当量）を、ジクロロメタン（２mL）中で合わせ、一晩撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機抽出物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４６Ｎ２Ｏ１０［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７０３．３２２５、実測値７０３．３２２]
[0214] 実施例４９
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンから出発して調製した。
ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４９ＮＯ９［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６８８．３４８、実測値６８８．３４８]

权利要求:

請求項1
式（Ｉ）：（式中、Ｒ１は、−非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニル、−非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリール、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾフラン、あるいは−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジンであり； Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して：−水素、−低級アルキル、−シクロアルキル、−フェニル、−低級アルキルシクロアルキル、−低級アルキルヘテロアリール、−低級アルキルアルコキシ、−アルコキシ低級アルキル、−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはＯ−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［１，３］ジオキソール、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾフラン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［１，４］オキサジンであるか、あるいはＲ２とＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、Ｃ（＝Ｏ）、オキソもしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されており；Ｘは、Ｏ又はＣであり；そして「ａ」は、単結合又はアルキニル結合である）で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩。
請求項2
Ｒ１が、非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニルであり；そしてＲ２及びＲ３が、互いに独立して：−水素、−低級アルキル、−シクロアルキル、−フェニル、−低級アルキルシクロアルキル、−低級アルキルヘテロアリール、−低級アルキルアルコキシ、−アルコキシ低級アルキル、−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはＯ−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［１，３］ジオキソール、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾフランである、請求項１記載の化合物。
請求項3
Ｒ１が、非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニルであり；そしてＲ２とＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、Ｃ（＝Ｏ）もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている、請求項１記載の化合物。
請求項4
Ｒ１が、非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリールであり；そしてＲ２及びＲ３が、互いに独立して：−水素、−低級アルキル、−シクロアルキル、−フェニル、−低級アルキルシクロアルキル、−低級アルキルヘテロアリール、−低級アルキルアルコキシ、−アルコキシ低級アルキル、−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはＯ−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［１，３］ジオキソール、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾフランである、請求項１記載の化合物。
請求項5
Ｒ１が、非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリールであり；そしてＲ２とＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、Ｃ（＝Ｏ）もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている、請求項１記載の化合物。
請求項6
Ｒ１が、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、あるいは−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジンであり；そしてＲ２及びＲ３が、互いに独立して：−水素、−低級アルキル、−シクロアルキル、−フェニル、−低級アルキルシクロアルキル、−低級アルキルヘテロアリール、−低級アルキルアルコキシ、−アルコキシ低級アルキル、−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはＯ−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［１，３］ジオキソール、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ２−ベンゾフランである、請求項１記載の化合物。
請求項7
Ｒ１が、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、あるいは−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジンであり；そしてＲ２とＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、Ｃ（＝Ｏ）もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている、請求項１記載の化合物。
請求項8
Ｘが、Ｏである、請求項１記載の化合物。
請求項9
Ｘが、Ｃである、請求項１記載の化合物。
請求項10
「ａ」が、単結合である、請求項１記載の化合物。
請求項11
Ｒ１が、チオフェン、ベンゾ［１，３］ジオキソール又はジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンである、請求項１記載の化合物。
請求項12
Ｒ２及びＲ３が、互いに独立して、水素、メチル、エチル又はシクロプロピルである、請求項１記載の化合物。
請求項13
Ｒ２及びＲ３から形成されたヘテロシクロアルキル環が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、［１，４］ジアゼパン、１−メチル−［１，４］ジアゼパン又は１−メチルピペラジンである、請求項１記載の化合物。
請求項14
重度の喘息又は慢性閉塞性肺疾患の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
請求項15
治療上有効な量の請求項１記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
請求項16
本明細書の上記の発明。